同一时期，反清势力在各地兴起，如江西的金声桓、王得仁以及广东的李成栋等人纷纷起兵。然而，这些反清势力之间缺乏协调，最终未能形成统一的力量。清军很快镇压了江西的金声桓、王得仁，广东的李成栋也在次年（1649年）灭亡。

1649年（清顺治六年，永历三年），郑成功正式改用永历年号，永历帝册封他为“延平王”，人们也开始称呼他为“郑延平”。面对军队庞大但领土有限的情况，郑成功决定采取行动解决粮饷问题。

同年十月，郑成功率领军队南下，意图打击闽南地区的清军并收服各地的城寨以获得粮食补给。经过一个多月的努力，郑军攻占了漳浦、云霄等地，并平定了达濠、霞美等寨。然而，诏安的攻取并未成功，郑成功决定转战粤东，经分水关到达潮州一带征讨不合作的地方势力。在接下来的几个月里，郑军陆续收服了潮阳及周边许多山寨。

潮州守将郝尚久虽曾在1648年随李成栋反清，但与郑成功之间存在嫌隙。1650年（清顺治七年，永历四年）六月，郑成功军队抵达潮州，以郝尚久立场“不清不明”为由出兵攻击。郝尚久的部队不敌，退守潮州城，揭阳、普宁、惠来等县落入郑军手中。

不久后，清军再次攻入广东，郝尚久背腹受敌，最终选择投降清朝，并引导清军进入潮州城以对抗郑军。郑军围困潮州城三个月未能攻克，士气低落，加之面临粮饷接济的问题，只得在八月解围退回闽南地区。

五、遭遇挫折

1650年（清顺治七年，永历四年），郑成功在潮州之役后退回到闽南地区。为了扩大自己的势力范围，他采取了策略性的行动。当时，厦门被郑成功的族叔（一说族兄）郑彩、郑联控制。郑联在厦门的统治被认为过于苛刻，对当地民众造成了很大的负担。郑成功利用这一点，采纳了施琅的建议，计划夺取厦门。

同年中秋，郑成功趁着郑彩不在厦门的机会，前往厦门拜访郑联。由于郑联没有预料到郑成功的真正目的，没有设防，结果被郑成功的手下刺杀。不久，郑彩得知郑联的死讯后，不敢与郑成功对抗，回到厦门后便主动交出了兵权。这样，郑成功顺利接收了郑彩、郑联的大部分部队，并取得了厦门和金门作为抗清的根据地。

同年十一月，清平南王尚可喜、靖南王耿继茂率军攻入广州，郑成功奉永历帝的命令南下勤王，留下叔父郑芝莞守卫厦门。十二月，郑成功抵达广东揭阳，并与郑鸿逵会师。两人商议后决定，郑成功继续率军南下支援永历帝，而郑鸿逵则前往厦门协助防守。

1651年（清顺治八年，永历五年）正月，郑成功抵达南澳。二月二十五日，郑军舰队在盐州港附近遭遇风暴，郑成功的主船险些解体，几乎所有的船上器具都丢失了，甚至无法准备食物。幸运的是，第二天下午风雨停歇，郑成功与舰队会合。这次遭遇是郑成功海上生涯中最大的一次危险，事后他对主副中军船的两位驾驶进行了重赏。

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同年三月，郑军抵达广东大星所（今广东惠东）。此时，清福建巡抚张学圣得知郑成功主力远赴广东，厦门防务空虚，便命令马得功、王邦俊等趁机攻击厦门。马得功挟持了郑芝豹，利用他的身份获得了船只，顺利渡海攻击厦门。面对清军的突然袭击，负责厦门防务的郑芝莞没有做好充分准备，只顾着将个人财物转移至私人船上逃亡。这使得清军轻易地攻破了厦门，并将郑家的财富和装备洗劫一空。郑成功的妻子董夫人与长子郑经只来得及带着祖宗牌位逃离，避免了被俘。

清军得手后并未打算长期驻守厦门，而是迅速撤离，满载战利品返回内陆。此时，郑鸿逵率军赶来支援厦门，正好在海面遭遇返航的马得功部队。但由于马得功威胁要伤害郑鸿逵的母亲和兄长（郑芝龙），郑鸿逵被迫放走了马得功。

不久，郑成功在广东得知厦门被袭的消息。原本他想继续南下勤王，但因士兵思归心切，最终决定返回厦门。收复厦门后，郑成功追究责任，将胆怯逃亡的叔父郑芝莞斩首示众，而郑鸿逵则主动交出兵权，退隐东石镇白沙，不再过问政事。

同年五月，郑鸿逵麾下的大将施琅因叛变事泄而擅自处决了郑成功部将曾德。郑成功以此为由想要诛杀施琅全家。施琅在友人的帮助下逃脱，但他的父亲和弟弟都被处决。自此，施琅与郑成功结下了不解之仇，决定重新降清。

六、相持局面

1651年（清顺治八年，永历五年）下半年，郑成功在闽南地区发动了一系列军事行动，逐渐巩固了自己在这一区域的地位。在小盈岭、海澄等地，郑军取得了磁灶战役、钱山战役和小盈岭战役的胜利，收复了平和、漳浦、诏安、南靖等地。随着这些胜利的到来，郑军的声势日益高涨，包括定西侯张名振在内的多位将领前来投靠。

1652年（清顺治九年，永历六年）正月，郑成功在海澄地区取得了另一项重要进展，清军海澄守将赫文兴投降。二月，郑军开始进攻长泰县。面对郑军的攻势，清朝派遣陈锦率领大军前来救援。两军在江东桥展开了一场激烈的战斗。郑成功凭借对闽南地形的熟悉，在江东桥附近布设了大量伏兵，最终大败陈锦，歼灭了大部分清军，取得了江东桥战役的胜利，并随即攻克了长泰县。

攻克长泰之后，郑成功集结大军进攻漳州府城，将之重重包围。同年四月，为了缓解漳州的压力，清军决定从海上进攻厦门，企图迫使郑成功回师救援。为此，清军集结了百艘船舰，向厦门发起进攻。郑成功派遣陈辉、周瑞等将领率领百余艘战舰迎击，双方在崇武海域爆发了激烈的海战。郑军在这场海战中大获全胜，从而确保了对漳州府城的持续围攻。

漳州府城的守军表现出了顽强的抵抗，使得郑军的围攻持续了超过半年的时间。长时间的围困导致城内水粮枯竭，士卒和平民饥饿致死的情况层出不穷。史料记载，城中出现了极其悲惨的情景，军民互相争夺食物，甚至出现了人吃人的极端情况。

同年九月，清军将领固山额真金砺率领大军抵达福建，并进入泉州府。面对强敌，郑成功下令解除对漳州的围困，以便集中力量对抗金砺。郑成功将部队部署在漳州龙溪古县，意图复制先前击败陈锦的方式，使用伏兵战术对付金砺。然而，金砺的军队识破了郑军的计谋，两军展开了一场混战。在这场战斗中，郑军损失惨重，多名将领阵亡，最终不得不撤退以确保海澄和厦门的安全。清军乘胜追击，收复了南靖、漳浦、平和、诏安四县。

1653年（清顺治十年，永历七年）四月，金砺再次进犯海澄。在激烈的战斗中，郑军遭受了重大损失，许多部将牺牲。面对严峻的形势，郑成功亲自上阵鼓舞士气，甚至险些遭到清军炮火的直接打击。五月，郑成功发现清军的火药和粮食供应出现问题，于是设计诱敌深入，待清军大举渡河之际，发动火攻，大破金砺的军队，取得了海澄战役的胜利。这场胜利不仅保住了海澄的安全，也使得金砺被清廷召回京城，双方再度进入了相持的局面。

七、力拒清廷

1653年（清顺治十年，永历七年）五月，郑成功在海澄战役中大败清军将领金砺之后，双方进入了短暂的相持阶段。同年八月，双方在泉州府安平报恩寺内进行了一次议和，郑军得以暂时休兵，筹备粮饷，整顿军备。然而，清廷并未放弃招降郑成功的努力。同年十一月，顺治帝再次敕封郑成功为“海澄公”，并承诺给予泉州府之地安置兵将，但郑成功仍旧拒绝接受。

1654年（清顺治十一年，永历八年），郑成功继续坚持抗清。这一年，定西侯张名振见清军主力集中在福建，认为江浙等地的防务空虚，于是请求郑成功派兵北上。张名振率领百艘战舰北上，图取江南地区，一度攻至金山寺，威胁南京城。然而，由于后援接济不及，最终不得不回师。同年的二月，清廷再次派遣使者与郑成功议和，提出给予兴化、泉州、漳州、潮州四府地方的条件，但郑成功以“兵马繁多，非数省不足安插”为由，再次拒绝了清廷的提议。同年八月，清廷再次派遣使者进行谈判，郑成功的亲弟弟郑渡、郑荫也在使者之列。郑成功认为清廷并无诚意，表示“我一日未受诏，父一日在朝荣耀”，又一次拒绝了清朝的条件，坚持抗清。